logo_1
Современные аспекты применения пробиотиков в педиатрии

Современные аспекты применения пробиотиков в педиатрии

Б.М. Блохин, д.м.н., профессор, А.Д. Прохорова, А.С. Суюндукова, к.м.н., доцент

ФГБОУ ВО «Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова» Минздрава России, Москва

Резюме: влияние кишечной микробиоты на состояние здоровья ор- ганизма неоднократно подчеркивалось множеством отечественных и зарубежных исследований. В статье дано понятие пробиотиков, их классификация, механизмы действия и возможность применения в лечении и профилактике заболеваний в детском возрасте.

Ключевые слова: микробиом, кишечная микрофлора, дисбактериоз, пробиотики, дети

Для цитирования: Блохин Б.М., Прохорова А.Д., Суюндукова А.С. Современные аспекты применения пробиотиков в педиатрии. Медицинский оппонент 2018; 1(3):

В настоящее время одной из актуальных проблем современного здравоохранения является первичная профилактика заболеваний у детей. При этом важное значение при оценке влияния на состояние здоровья придается изучению состава кишечной микрофлоры (КМФ) и ее взаимосвязи с заболеваниями начиная с перинатального периода.

Микробиом – генетическая совокупность всех микроорганизмов, которые населяют организм человека. Поскольку микроорганизмы находятся в тесной симбиотической связи с человеком, это подразумевает общность метаболических путей и реакций. Биомасса микробов, заселяющих кишечник человека, составляет примерно 5% от массы тела и насчитывает около 1 трлн бактерий массой 2,5–3 кг. Число генов КМФ в 100–150 раз превышает собственный геном человека [1]. Значительные различия могут иметь содержание бактерий (в КОЕ/г) и видовой состав в детской и взрослой популяции [2]. Бактерии типа Bacteroidetes (грамотрицательные), Actinobacteria (грамположи- тельные) и Firmicutes (грамположительные) являются основными представителями КМФ [3].

КМФ – это своеобразная постоянно меняющаяся система с такими функциями, как: участие в им- мунных реакциях, регуляция водно-солевого обмена, формирование защитного барьера, поддержание го- меостаза, детоксикация ксенобиотиков, синтез витаминов, регуляция определенных генов, осуществление процессов пищеварения и др. [4].

Альфредом Ниссле был введен термин «дисбактериоз», а А.М. Уголев дал определение учению о КМФ (дисбактериоз/дисбиоз). «Дисбактериоз» – изменение качественного и количественного состава бактериальной флоры, возникающее под влиянием различных факторов: воспалительных процессов, лечения анти- бактериальными препаратами, изменения перистальтики кишечника, возраста, питания, стресса, тяжелых соматических заболеваний [5].

Причинами развития дисбиоза кишечника могут быть как экзогенные (диета, аппендэктомия и применение антибиотиков), так и эндогенные факторы (процессы старения, генетическая предрасположенность, стресс) [6].

Биомасса микробов, заселяющих кишечник человека, составляет примерно 5% от массы тела и насчитывает около 1 трлн бактерий массой 2,5–3 кг.

В последнее время коррекция дисбиоза рассматривается как одно из приоритетных направлений профилактики и лечения большого количества заболеваний человека. При дисбиотических изменениях КМФ оптимальной таргетной терапией является лечение пробиотиками (ПБ).

Пробиотики

В 2002 году ВОЗ дала современное определение ПБ: это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят хозяину пользу. Виды Bifidobacterium и Lactobacillus чаще всего используются в качестве ПБ. Однако эту же роль играют и некоторые виды E. coli и Bacillus, и дрожжи Saccharomyces boulardii. В Европейском союзе в качестве нового пищевого продукта недавно была зарегистрирована Clostridium butyricum [7].

ПБ представляют собой живые микроорганизмы, наиболее часто применяются лактобактерии (ЛБ) и бифидобактерии (ББ). ПБ входят в состав пищевых продуктов, пищевых добавок и лекарственных препаратов [7]. Дрожжевые Saccharomyces cerevisiae и некоторые штаммы кишечной палочки также могут применяться в качестве ПБ.

Пребиотики в основном используются в качестве пищевых ингредиентов, например в печенье, кашах, шоколаде, спредах и молочных продуктах. Олигофруктоза, лактулоза, инулин, олигосахариды грудного молока, галакто-олигосахариды – наиболее известные пребиотики [7].

Соответствующую комбинацию пребиотиков и пробиотиков составляют синбиотики. Синбиотический продукт обладает как пробиотическими, так и пребиотическими качествами.

За счет роста полезных анаэробных бактерий и снижения количества потенциально патогенных микроорганизмов ПБ влияют на бактерии желудочно-кишечного тракта [7].

К основными механизмам действия ПБ относятся: конкуренция за колонизацию, регулирование кишечного транзита, производство короткоцепочечных жирных кислот, стимуляция обновления энтероцитов, нормализация нарушений микробиоты, конкурентная борьба с патогенными бактериями, выработка бактериоцинов для ингибирования патогенов; стимуляция эпителиальной продукцию муцина, уничтожение супероксидных радикалов. Механизмы их действия достаточно хорошо изучены. Также ПБ способствуют укреплению желудочно-кишечного барьера, нейтрализации канцерогенов, обладают способностью стимулировать синтез витаминов, обладают ферментативной активностью, участвуют в метаболизме желчных солей. Согласно исследованиям, ПБ также могут обладать иммунологическими эффектами: активацией локальных макрофагов и, как следствие, повышением презентации антигена В-лимфоцитам и продукции секреторного иммуноглобулина А (IgA) как местно, так и системно. ПБ вызывают толерантность к пищевым антигенам и модулируют цитокиновый профиль, участвуют в образовании различных биологически активных веществ [8].

В 2002 году ВОЗ дала современное определение пробиотикам: это живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят хозяину пользу. Виды Bifidobacterium и Lactobacillus чаще всего используются в качестве пробиотиков. Однако эту же роль играют и некоторые виды E. coli и Bacillus, и дрожжи Saccharomyces boulardii.

Микроорганизмы, входящие в состав ПБ, согласно требованиям ВОЗ, должны быть непатогенными и нетоксичными; выживать в кишечнике; сохранять стабильность состава и жизнедеятельность в течение всего срока хранения; состоять из живых клеток, которые обладают высокой адгезивной и антагонистической способностью к патогенным и условно-патогенным микроорганизмам; не должны угнетать нормальную КМФ; иметь генетический паспорт и доказательство генетической стабильности. ПБ делятся на 3 группы: препараты, биологически активные добавки (БАД) и продукты функционального питания, содержащие живые пробиотические бактерии [9].

Классификация пробиотических препаратов включает в себя монокомпонентные препараты, в состав которых входит:

Сферы применения пробиотиков

Анализ данных литературы показал, что сферы применения средств пробиотического ряда постоянно расширяются, их используют в схемах лечения и профилактики дисбиозов различного происхождения. Перечислим основные клинические ситуации, при которых ПБ могут назначаться детям с доказанной эффективностью.

Острый гастроэнтерит – одно из наиболее распространенных заболеваний в педиатрической практике. Основная терапия при этом сводится к проведению своевременной и адекватной регидратации. Однако в 2014 году ESPGHAN включило в рекомендации использование ПБ в терапии острого гастроэнтерита у детей. Для профилактики диареи у детей и взрослых имеются доказательства об эффективности Lactobacillus GG, L. сasei DN-114 001 и Saccharomyces boulardii в определенных специфических обстоятельствах. Свою эффективность в снижении тяжести и длительности острой инфекционной диареи у детей доказали различные пробиотические штаммы, включающие L. reuteri ATCC 55730, L. rhamnosus GG, L. сasei DN-114 001 и Saccharomyces cerevisidae (boulardii). Длительность диареи уменьшает оральное применение ПБ. Согласно полученным в исследованиях данным, включение ПБ в терапию вирусного гастроэнтерита дает лучший эффект, чем их применение у больных с бактериальной или паразитарной инфекцией. Механизм действия штамм-специфичен: существуют доказательства эффективности некоторых штаммов ЛБ (например, Lactobacillus casei и GG Lactobacillus reuteri ATCC 55730) и Saccharomyces boulardii.

Широкое и, возможно, необоснованное применение антибактериальных препаратов приводит к нарушению КМФ в виде антибиотикоассоциированной диареи (ААД), распространенность которой в детской популяции колеблется от 5 до 40% [10].

Данные нескольких метаанализов показали, что большинство ПБ значительно снижали риск ААД в популяции. S. boulardii и LGG являются наиболее эффективными ПБ для снижения риска ААД у детей. «ФлорОК» является одним из комбинированных ПБ, снижающих, по данным исследования, риск возникновения антибиотикоассоциированной диареи в 3 раза [11]. Он содержит две наиболее изученные и полезные живые культуры: 1,4 млрд Lactobacillus Acbdophilus LA-5 и Bifidobacterium BB-12 [12]. Обладая высокой кислотоустойчивостью (100% выживаемость при значениях pH 2,0), эффективно подавляет адгезию патогенных бактерий. Поддерживает иммунную систему, увеличивая выработку секреторного IgA на 8-й день лечения. При приеме BB-12® и TH-4® в составе «ФлорОК Baby» существенно снижались эпизоды ротавирусной диареи у детей и элиминация ротавируса.

Доказано, что применение пробиотика «Флорок Бэби» существенно сокращает частоту колик у детей [13].

Новый «Флорок Бэби» в стиках для детей с 1 года содержит 1 миллиард полезных бактерий: бифидобактерии Bifidobacterium animalis susp. Lactis штамм BB-12®, лактобактерии Lactobacillus paracasei subsp. paracasei штамм L. casei 431®, стрептококки Streptococcus thermophilus штамм TH-4®; фрукто- олигосахариды. Показан для восстановления и поддержания естественной микрофлоры кишечника: во время приема антибиотиков, при дисбактериозах, при диарее, вызванной несбалансированным питанием во время путешествий, при острых кишечных инфекциях, при необходимости улучшения иммунной системы у детей, после перенесенных операций на желудочно-кишечном тракте (толстая кишка); в комплексной терапии аллергических и дерматологических заболеваний у детей.

В качестве одной из ведущих причин тяжелой диареи у детей младшего возраста, в том числе нозокомиальной, рассматривается ротавирусная инфекция у детей младшего возраста [14]. Исследования показали, что для профилактики внутрибольничной диареи могут быть эффективны некоторые ПБ. Как показали результаты метаанализа, проведенного Szajewska H. et al. (2011), прием LGG во время пребывания в стационаре позволил значительно снизить заболеваемость ротавирусным гастроэнтеритом [15]. Вместе с тем в другом исследовании было обнаружено отсутствие эффективности Bifidobacterium animalis subsp. lactis BB-12 в профилактике нозокомиальной диареи [16].

Некоторые исследования выявили высокую терапевтическую эффективность применения ПБ в сравнении с плацебо при синдроме раздраженного кишечника (СРК) в виде облегчения его симптомов, а также в облегчении боли в животе, уменьшении дискомфорта и вздутия живота [17]. Согласно исследованию Gawronska A. et al. (2007), в котором участвовали 90 новорожденных с младенческими коликами, находящихся на естественном вскармливании, применение Lactobacillus reuteri в течение недели может ослабить колики. В целом данные литературы позволяют предположить, что некоторые ПБ уменьшают симптоматику СРК [18].

Пробиотики делятся на 3 группы: препараты, биологически активные добавки и продукты функционального питания, содержащие живые пробиотические бактерии.

Использование пробиотических препаратов сегод- ня является одной из изучаемых стратегий ведения пациентов с некротизирующим энтероколитом (НЭК) [19]. Возможно, имеют место увеличение количества В-лимфоцитов, продуцирующих иммуноглобулины, в том числе специфический антиротавирусный IgA; нормализация состояния КМФ; стимуляция местного гуморального иммунного ответа; усиление фагоцитарной активности макрофагов [20]. Клинические исследования показали, что дополнительное применение ПБ снижает риск НЭК у недоношенных новорожденных. В мета-анализе 24 рандомизированных и квазирандомизированных исследований показано, что энтеральное применение ПБ предупреждает развитие тяжелых форм и вероятность летальных исходов от всех причин НЭК у недоношенных детей [21]. Вместе с тем остаются неизвестными безопасность и эффективность использования ПБ у новорожденных с очень низким весом при рождении (вес при рождении менее 1500 г) и детей с крайне низким весом (вес при рождении менее 1000 г) [22].

Применение пробиотических штаммов возможно и при ведении пациентов с гастроэнтерологической патологией, инфицированных Helicobacter pylori. Так же, как и Bacillus clausii, некоторые штаммы ЛБ и ББ уменьшают побочные эффекты антибактериальной терапии. Возможно использование ПБ в качестве адъювантной терапии при эрадикации H. Pylori с помощью антибиотиков [23]. Мета-анализ, проведенный в 2015 году, показал, что применение S. boulardii совместно со стандартной тройной терапией значительно уменьшало риск побочных эффектов, связанных с терапией H. pylori, и увеличивало уровень эрадикации [24].

Есть данные о том, что прием некоторых ПБ (ЛБ и ББ) может стимулировать противовоспалительный и противоаллергический ответ. Предположительно это обусловлено их способностью компенсировать нарушения состава КМФ и нормализовывать проницаемость кишечной стенки. Опубликованы результаты мета-анализа исследований, посвященных эффективности первичной профилактики атопического дерматита (АД) у детей с наследственной отягощенностью по аллергическим заболеваниям. В ходе трех исследований беременными женщинами в течение 2–4 недель до родов и после рождения на срок до 6 месяцев применялись Lactobacillus rhamnosus GG в качестве монотерапии или в сочетании с другими ПБ. Назначение ПБ привело к значительному снижению показателей заболеваемости АД в течение первых 2 лет жизни по сравнению с плацебо [25]. В 2015 году были опубликованы клинические рекомендации Всемирной аллергологической организации, согласно которым пробиотические добавки при использовании их беременными женщинами в течение последнего триместра беременности, кормящими матерями или при применении у младенцев с высоким риском развития аллергии снижают риск развития аллергии [26].

Сферы применения средств пробиотического ряда постоянно расширяются, их используют в схемах лечения и профилактики дисбиозов различного происхождения.

Доказано, что для повышения иммунного ответа эффективны некоторые штаммы ПБ и пребиотическая олигофруктоза. Согласно результатам недавно проведенных исследований, была показана способность ПБ улучшать иммунный ответ на введение вакцин [27].

Исследование SYNCAN оценивало эффект олигофруктозы в сочетании с двумя пробиотическими штаммами у пациентов с риском развития рака толстой кишки. Его результаты позволяют предполагать, что синбиотический препарат может уменьшить экспрессию биомаркеров рака толстой кишки [28].

ПБ могут использоваться также у больных с мальабсорбцией лактозы. Streptococcus thermophilus и Lactobacillus delbrueckii подвид bulgaricus улучшают перевариваемость лактозы и уменьшают симптомы, относящиеся к ее непереносимости. Эти данные были подтверждены во множестве контролируемых исследований с применением йогуртов с живой культурой [29].

В настоящее время, помимо перечисленных выше областей профилактического применения ПБ, наметились предпосылки для расширения их использования. Так, уже проведены клинические исследования и получены результаты эффективности ПБ в отношении профилактики сердечно-сосудистых заболеваний и атеросклероза [30].

Использование ЛБ в качестве носителя для доставки фрагментов антител в последнее время рассматривается как альтернативный подход в лечении вирусных и бактериальных инфекций. Поскольку ПБ устойчивы к условиям среды ЖКТ, они могут доставить антитела (например, против ротавирусной инфекции) непосредственно к поверхности слизистой оболочки. Являясь частью нормальной КМФ, ЛБ в проведенных исследованиях проявляют высокую безопасность и эффективность. Результаты исследования показали, что употребление любого из пробиотических штаммов Bb-12® или L. casei 431® значительно увеличивает антигенспецифические иммунные реакции у здоровых лиц после вакцинации против гриппа, могут быть безопасным и эффективным средством для улучшения иммунной функции, дополняя ответ на антигенную стимуляцию [31, 32].

Следовательно, обоснованность терапии ПБ в педиатрической практике не вызывает сомнения.